Ученые из Стэнфорда и Калифорнийского университета в Сан-Франциско разработали экспериментальное лекарственное средство, предназначенное для лечения неизлечимого в настоящее время типа рака легких, вызывающего примерно 500 000 вновь диагностированных случаев во всем мире каждый год.

рак
                Раковая клетка во время деления клетки. Кредит: Национальные Институты Здоровья

Ученые из Стэнфорда и Калифорнийского университета в Сан-Франциско разработали экспериментальное лекарственное средство, предназначенное для лечения неизлечимого в настоящее время типа рака легких, вызывающего примерно 500 000 вновь диагностируемых случаев во всем мире каждый год.
                                                                                       

В статье, опубликованной 7 ноября в журнале Nature Medicine, сообщается, что исследователи замедлили распространение этого рака у мышей, нейтрализовав один белок, который в противном случае вызвал бы цепную реакцию, вызывающую побег. рост

Статья является результатом многолетнего сотрудничества биоинженера из Стэнфорда Дженнифер Кохран, доктора философии, и исследователя рака UCSF Алехандро Свит-Кордеро, доктора медицины.

Исследователи обнаружили, что определенный тип белка, известный как лиганд, соединяется с тремя рецепторными белками, чтобы создать условия, благоприятные для распространения этого рака. Затем исследователи разработали приманочную версию одного из этих рецепторов и доставили ее к месту опухоли, где он нарушил механизм роста, лежащий в основе рака.

«Это второй раз, когда мы показали, как создать эффективный белок-приманку и использовать его для подавления роста опухолей у животных», — сказал Кокран, заведующий кафедрой биоинженерии в Шрираме в Стэнфорде, чья группа изначально разработала этот стратегия в более ранних экспериментах, направленных на рак яичников и рак молочной железы.

Именно эта более ранняя работа привлекла внимание Свит-Кордеро, затем исследователя рака в Медицинской школе Стэнфорда. В 2012 году он опубликовал статью, в которой показано, как белок под названием CLCF1 инициирует цепь событий, ускоряющих рост одного из трех основных вариантов немелкоклеточного рака легких.

«CLCF1 связывает и активирует три белка, обнаруженные на поверхности опухолевых клеток, и вместе они способствуют росту рака легких», — сказал Свит-Кордеро, который в 2013 году разыскал Cochran, чтобы предложить им работать вместе для помешать этому процессу.

Междисциплинарное сотрудничество, которое они установили, продолжилось после того, как Свит-Кордеро присоединился к факультету UCSF в конце 2016 года. Его исследовательская группа выполнила дополнительную работу, которая помогла детально понять механизм влияния CLCF1 на рост опухоли. Кроме того, обширная работа над моделями рака установила, что блокирование лиганда CLCF1 может быть эффективной стратегией лечения рака легких.

Со своей стороны, Cochran и ее команда биоинженеров обнаружили, что разработка рецепторной приманки для рака легкого была намного более сложной, чем его ранняя работа с раком яичников и молочной железы. В этих случаях только два белка, лиганд и рецептор, должны были взаимодействовать, чтобы распространить рак, и биоинженеры пытались остановить этот процесс, создавая мутированную версию рецептора.

«Брызги бензина по краю пожара»

Но, как показали исследования Sweet-Cordero, рост опухоли ускорялся взаимодействием лиганда CLCF1 с тремя рецепторными белками. Рак начинается в эпителиальных клетках легких, которые выстилают поверхность легких. Эти клетки вложены в поддерживающие клетки, называемые фибробластами. Раковые эпителиальные клетки заставляют фибробласты высвобождать CLCF1, который рекрутирует три рецептора в определенном порядке: сначала CLCF1 связывается с CNTFR, а затем этот дуэт привлекает два других рецепторных белка, gp130 и LIFR. Вместе эти четыре белка обеспечивают дополнительное топливо для опухоли. «Представьте, что вы брызгаете бензин по краю пожара», — сказал Свит-Кордеро.

Биоинженеры Cochran стремились заглушить пламя, создавая приманку для рецепторов на основе CNTFR, второго белка в цепи, но они должны были делать это осторожно. Если приманка CNTFR в паре с CLCF1, а затем эти два белка рекрутировали два других рецептора, предлагаемое средство может непреднамеренно способствовать росту рака.

«Мы должны были создать приманку, которая делала две вещи одновременно», — сказал Кокран. «Он должен был преимущественно тесно связываться с CLCF1, вытесняя любой встречающийся в природе CNTFR, и, будучи заблокированным на месте, он должен был отталкивать gp130 и LIFR».

Джун Ким, доктор философии студент в лаборатории Cochran, привел кропотливую работу по созданию этой приманки двойного назначения. Думайте о белках как о движущихся частях головоломки, которые соединяются вместе, чтобы сформировать молекулярный механизм тела. Используя разнообразные методы биоинженерии, Ким сделал восемь тонких изменений формы CNTFR, чтобы увеличить склонность приманки связываться с CLCF1, отгоняя gp130 и LIFR.

Нейтрализующий рост опухоли

Сезар Маркес, доктор медицинских наук студент в Стэнфорде, который заканчивает свою диссертацию в лаборатории Sweet-Cordero, провел серию экспериментов, чтобы проверить эту искусственную рецепторную приманку на мышах с раком легких. Эксперименты установили, что приманка значительно нейтрализовала рост, вызванный CLCF1, и замедлила распространение рака.

Может потребоваться несколько лет дальнейшей разработки лекарств и исследований на животных, прежде чем исследователи смогут начать тестирование этого лечения на людях. Оказавшись на этом этапе, исследователи уверены, что смогут идентифицировать пациентов с этой конкретной формой рака легких, поскольку она связана с мутациями в гене, называемом KRAS. Присутствие или отсутствие биомаркера KRAS может выявить пациентов, которые с наибольшей вероятностью получат пользу от препарата-приманки для рецепторов.

Кокран сказала, что ее работа со Sweet-Cordero является частью долгосрочных усилий по увеличению числа инструментов для борьбы с раком.

Пока слишком рано говорить о том, окажется ли лечение приманкой эффективным у пациентов. Но Кокран надеется, что препарат будет безопасен для использования у людей, поскольку у мышей не было никаких признаков токсических побочных эффектов. В этом отношении она скрестила пальцы, поскольку приманка, основанная на ее ранней работе с раком яичников, уже показала многообещающие результаты в ранних клинических испытаниях.

«Как показывают эти исследования, когда мы объединяем детальные знания о конкретном механизме болезни с мастерством биоинженерии, мы можем достичь довольно мощных результатов», — сказала она.